1-2.А. Взаимодействие биологически активных веществ с рецепторами. Типы связей, сродство, внутренняя активность.

Типы рецепторных систем

Совершенно очевидно, что для субстрат-рецепторного взаимодей­ствия необходимо выполнение целого ряда условий, заключающихся в «подобии» их структур, наличии группировок, способных к связыванию друг с другом, стерического соответствия и т.д.

А. Кларк продемонст­рировал, что связывание вещества с рецептором количественно описы­вается законом действия масс и взаимодействие лекарство-рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Ковалентные связи образуются в довольно редких случаях, такое взаи­модействие необратимо и не может быть нивелировано добавлением других соединений, способных к образованию только относительно «слабых» связей Все же примеры ковалентного связывания известны. Так, пенициллины, действуя на мембранно-связанную транспептидазу (пептидогликотранспептидазу) цитоплазматической мембраны бакте­рий, необратимо ингибируют ее путем ацилирования за счет раскры­тия р-лактамного кольца. В общем виде это может быть представлено следующим образом:

Рецептор

Необратимые эффекты, связанные с образованием ковалентных связей, наблюдаются также при воздействии фосфорорганических со­единений на ацетилхолинэстеразу. Однако, значительно более частыми и значимыми для рецепции являются более слабые связи, обуслов­ленные образованием координационных связей, ион-ионного и ион-ди- польного взаимодействия, водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей,, образованием комплексов с переносом зарядов. Энергия этих связей около 5 ккал/моль, в то время как ковалентные связи — это более 50 ккал/моль (отметим, что не ферментативное расщепление связей при 20°-40°С требует энергии более 40 ккал/моль). Для ясности ниже при­ведены схематичные изображения указанных типов взаимодействия:

—-X х" !^>=0

координационная связь ионная связь диполь-дипольное

взаи м одейст в и е

2 -3849

У—О — н—о

водородная связь


Что касается связей Ван-дер-Ваальса, следует указать, что они воз­никают благодаря тому, что все молекулы обладают достаточной энер­гией для обеспечения колебания атомов и эти колебания создают воз­можность для образования временных диполей — отсюда возникает притяжение. Следует иметь в виду, что с ростом расстояния энергия этого взаимодействия резко падает, т.к. она обратно пропорциональна седьмой степени расстояния.

Прежде чем рассмотреть вопрос о локализации отдельных рецеп­торных систем, следует сказать об основных гипотетических построе­ниях, существующих для интерпретации причин действия лекарствен­ных и других биологически активных веществ. Мы уже указывали на модель А. Кларка (1937 г.), согласно которой фиксирование молекул на рецепторе и способность вызывать эффект после образования соответст­вующих комплексов и является главным фактором, обусловливающим биологическую активность- Занятие рецепторной поверхности доволь­но хорошо объясняет действие антагонистов — это вещества, связыва­ющиеся с рецепторами, но не вызывающие эффекта. Их фармакологи­ческое действие обусловлено антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами) или экзогенными веществами. Таким обра­зом. антагонисты, связываясь с рецепторами препятствуют действию веществ, способных при подобном взаимодействии вызывать биологи­ческий эффект. Последние называются агонистами. Стимулирующее действие агонистов вызывает активацию или угнетение функции клет­ки. Итак, теория Кларка согласуется с представлениями о том, что за­нятие рецепторной поверхности, т.е. оккупация рецепторов — верный путь для проявления антагонистической активности. В то же время для агонистов ситуация явно сложнее и объяснение их действия дано в гипотезе Ариенса (1954 г.), который предположил, что эти соединения, помимо сродства к рецепторной системе, обладают дополнительным свойством, которое он назвал внутренней активностью. Сродство (ха­рактерное и для антагонистов — блокаторов) определяет прочность образующегося комплекса лекарство — рецептор, а внутренняя актив­ность — величину физиологического ответа. Агонисты, вызывающие максимальный физиологический ответ, называются полными, а мень­ший по интенсивности ответ — частичными агонистами. По Ариенсу
максимальный ответ наблюдается при полной занятости мест связыва­ния рецептора, причем различные агонисты в зависимости от внутрен­ней активности вызывают разные по величине физиологические эффек­ты. Очевидно, что внутренняя активность определяется степенью прочности комплекса лекарство-рецептор и склонностью его превраще­ния в продукты, и связана с отношением интенсивности эффекта к доле занятых рецепторов. В развитие гипотезы Ариенса, Стефенсон (1956 г.) предположил, что полная занятость рецепторной поверхности не явля­ется обязательным условием максимального ответа, и различные лекар­ства могут занимать разное число мест связывания при одинаковом уровне интенсивности действия. При этом было введено понятие эф­фективности — величины, обратно пропорциональной части занятых рецепторных точек для получения реакции, составляющей 50 % от мак­симальной. Другой подход к решению проблемы выдвинул Пэйтон (1961 г.), который предположил, что не оккупация рецептора, а скорость связывания с ним определяет биологический эффект агониста (кине­тическая теория). И, наконец, Карлин (1967 г.) постулировал равнове­сие между двумя различными конформациями рецептора, из которых только одна ответственна за физиологический ответ, откуда следует, что блокаторы (антагонисты) и миметики (агонисты) действуют на рецеп­торы, находящиеся в различных конформациях. Естественно предпо­ложить, что агонисты вызывают такие конформационные изменения белковой части рецептора, которые приводят к раскрытию ионных каналов — именно отсюда следует физиологический ответ.

Очень важна проблема локализации рецепторов и, следовательно, какие (и где расположенные) биологические структуры подвержены действию природных агонистов. Прежде всего следует указать на мем­бранно-связанные рецепторы. Весьма большая часть рецепторов — это активные центры ферментов, но обязательным это не является и, на­пример, холинорецептор — не фермент, а белковый комплекс, функ­ции которого связаны с регуляцией клеточной мембраны для измене­ние ее проницаемости для таких ионов, как катионы натрия, калия, кальция. Этот белковый комплекс (холинорецептор) — пермеаза — находится на синаптической мембране, фрагменты которой обеспечи­вают возрастание проницаемости для Ыа+, К+, Са2* под действием аго­нистов типа карбахолина — соединения структурно близкого медиато­ру — ацетилхолину

Ме3М+-СН2-СН2ОСОМН2 СГ Ме3М+-СН2-СН2ОСОМе С1‘ Карбахолин Ацетилхолин

Коль скоро речь идет о «мускари новом» рецепторе (см. 1-2.Ж), мож­но отметить, что он активно связывается со своим антагонистом — атропином, который может быть вытеснен с рецепторной поверхности ацетилхолином.

О сн2он

Атропин


Другие мембранные рецепторы для нейромедиаторов — это высо- ко-фосфорилированные гликопротеиды.

Активные центры различных ферментов часто выступают в роли рецепторов. Так, известный препарат, применяющийся в глазной прак­тике для сужения зрачка и понижения внутреннего давления при гла­укоме — физостигмин (главный алкалоид калабарских бобов) обрати­мо взаимодействует с рецептором на ацетилхолинэстеразе.

Ме Мб

Физостигмин


В больших дозах физостигмин способен оказывать и непосредствен­ное действие на холинорецепторы. Ацетилхолинэстераза — это фермент, гидролизующий эфирные связи и специфичный по отношению к аие- тилхолину. С последним фермент образует комплекс, по-видимому, за счет ионной связи между аммониевым фрагментом медиатора и анио­ном кислотной группы фермента. Немаловажным является и диполь- дипольное взаимодействие С=Ы — группы имидазольного участка фер­мента и С=0 — группы ацетилхолина (см. выше рассмотрение воз­можных элементов связывания между лекарствами и рецепторными участками). С тем же ферментом взаимодействуют ингибиторы холи- нэстеразы, такие хак проэерин, который вытесняет ацетилхолин из активного центра фермента (структурное сходство определяется нали­чием в обоих соединениях четвертичной трмметиламмониевой группи­ровки и эфирной группы на близком расстоянии) и проявляет прямой эффект на мышечный холинорецептор.

Прозернн Ацетилхолин


Другим важным примером рецептора на ферменте является место специфического связывания пара-амииобенэойной кислоты (ПАБ) на дигидрофолатсинтетазе. ПАБ является природным субстратом этого фермента, из которой в организме синтезируется дигидрофолиевая кислота. Нарушение этого синтеза структурно близкими сульфамида­ми яаляется основой антибактериальной активности последних.

МН2 ГЧН,

1

Ф О
I

0^0

ПАБ Сульфамид

Ингибирование фермента РНК-полимеразы — основа действия антибиотика рифампицина. Понятно, что первоначальный акт — свя­зывание с рецепторным участком фермента.

Ме Ме №

Рифампицин


Ингибирующий эффект, также, проявляет препарат аллопуринол — блокатор гипоксантин- и ксантиноксидаз, который прерывает цепь образования мочевой кислоты и успешно используется для лечения хронической подагры

Лп

ми

ЧЧ ГШ

Аллопуринол

Блокада рецепторов, находящихся на ферменте дигид рофолатредук- тазе обусловливает эффекты противомалярийного препарата хлориди- на и антибактериального средства триметоприма.

А. /ч ^ОМс

хХХХ

Н2*Г ЧЧ у ОМе

ОМе

Триметоприм

Наконец, еще один пример взаимодействия лекарственного сред­ства с рецепторным активным участком фермента — пенициллин, ко­торый проявляет свою антибактериальную активность за счет блокады полимеразы, участвующей в построении клеточной стенки бактерий.

нн ^


О ^

О ХООН

Бензилпенициллин

Теперь остановимся на рецепторах, являющихся частью нуклеино­вых кислот. Здесь, в первую очередь, следует упомянуть производные аминоакридина, для которых известно, что антибактериальное действие оказывает их ионизированная форма. При этом установлено, что ами- ноакридины накапливаются только в нуклеиновых кислотах. Биологи­ческая активность аминоакридинов объяснена явлением интеркаляции, характерным для многих плоских ионизированных систем, которое подробно будет рассмотрено ниже при обсуждении различных, напри­мер, противоопухолевых средств. Принятая в настоящее время интер­претация этого явления основана на том, что плоская молекула биологически активного вещества способна вклиниться между парами оснований Дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образуя комплекс, который стабилизируется силами Ван-дер-Ваальса и ионными связями между заряженной аммониевой (или иммониевой) группой и фосфат­

ными анионами ДНК. Отсюда затрудняется (иди ингибируется) возмож­ность расплетания двойной спирали, нарушается синтез бактериальных ДНК и РНК с участием полимераз. Такая блокада расплетания ДНК показана экспериментально. К лекарствам, имеющим места рецеп­торного связывания на нуклеиновых кислотах, относятся и аналога пу­риновых и пиримидиновых оснований, которые также способны встраиваться между цепями ДНК (например, идоксуридин) или РНК (например, 8-азагуанин).

он

н°т^

он

Идоксуридин

Способность различных веществ образовывать прочные хелатные комплексы зачастую приводит к повышению токсичности ионов метал­лов для бактерий — таким образом, кофермент является рецептором для таких соединений. Такой рецептор обнаружен при исследовании известного бактерицидного вещества и фунгицида — оксина, дающего хелатные комплексы с ионами железа и меди, причем в первом случае образуется хелат с антибактериальной, а в другом — с фунгицидной

м

Комплекс оксин-Ре2' (1/1)

Следует указать, что различные рецепторные системы могут быть ответственны за связывание с различными биологически активными веществами, и в то же время обеспечивать сходные физиологические ответы. Так, например, гипотензивный эффект может быть вызван апрессином, воздействующим на периферические сосуды, р-адреноб- локаторами (например, анаприлином — блокада симпатических не­рвных окончаний), гексонием, блокирующим симпатические ганглии, капотеном — ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента, молсидомином — донором оксида азота и катапрессаном (клофелином), стимулирующим «2-адренорецепторы.

Апрессин Анаприлин Гексонмй


Капотен (каптоприл) Молсидомин Катапрессан (Ююфелин)


Этот коротким (и отнюдь не полный) список соединений, выпол­няющих, в конечном итоге, сходные функции в живом организме, показывает, сколь сложна система, которая ответственна за различные биологические эффекты, и сколь сложен процесс направленного поиска физиологически активных веществ, обладающих заданными терапевти­ческими свойствами (все указанные препараты и сведения о механиз­мах их деисгвия будут даны в главе 11).

<< | >>
Источник: Граник В. Г.. Основы медицинской химии. 2001

Еще по теме 1-2.А. Взаимодействие биологически активных веществ с рецепторами. Типы связей, сродство, внутренняя активность.:

  1. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  2. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ
  3. Биологически активные вещества пищи
  4. КОНСТРУИРОВАНИЕ И СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  5. Мобилизация биологически активных веществ
  6. ОПИСАНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЕЩЕСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
  7. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  8. Глава 5 БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  9. Применение в наркологии биологически активных веществ в сверхмалых дозах
  10. Повышение растворимости биологически активных веществ за счет образования водорастворимых солей
  11. Электрическая активность биологических объектов
  12. Анальгетическая активность антагонистов ММйА-рецепторов
  13. Глава 16 Биологически активные добавки
  14. Выявление канцерогенной активности веществ
  15. Биологически активные добавки (БАД) из растительного сырья
  16. Глава 10. Вещества с анальгетической активностью
  17. 2.6.3. Анальгетическая активность комбинации антагонистов ЫМйА-рецепторов и опиатных анальгетиков
  18. ГЛАВА 3 ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГОРМОНОВ И ЕЕ СВЯЗЬ С БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
  19. Глава XIIIОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЧВЫ